Consejo Genético

Boletín nº 16

CONSEJO GENETICO EN LA ESCLEROSIS TUBEROSA DR. R.F. MUELLER

¿ QUE SIGNIFICAN LAS SIGUIENTES PALABRAS EN GENETICA ?

CROMOSOMA. Estructura en el núcleo de la célula que contiene un gran número de genes dotados de la información genética.

DOMINANTE. Tanto los miembros masculinos como los femeninos de una familia en diferentes generaciones pueden ser afectados o están en peligro de serlo. Un niño nacido de una persona afectada tiene una probabilidad del 50 % ( 1 sobre 2 ) de heredar el gen.

EXPRESIVIDAD. La(s) característica(s) o severidad de dicha(s) característica(s) que una persona con un gen concreto tiene o muestra.

GENE. Unidad individual de herencia que determina las características de un individuo.

MOSAICISMO GONADAL. La presencia de una mutación en un gen únicamente en el tejido testicular u ovárico de uno de los padres.

CONCATENACION O ENLACE. Demostración de que una alteración genética concre- ta es heredada junto con otro gene o marcador en el material genético.

MUTACION. Error o cambio en un gen.

PENETRANCIA. Porcentaje de personas con un gen que muestran características de él.

ESPORADICO. Cuando sólo un individuo de toda una familia parece estar afectado por un trastorno genético.

¿ QUE ES EL CONSEJO GENETICO ? Mucha gente tiene una idea preconcebida de lo que supone el hecho de ofrecer consejo genético a un individuo o a su familia. Se ha definido como " el proceso por el que los pacientes o los parientes que corren el riesgo de padecer un trastorno que es hereditario, son aconsejados de las consecuencias de ese trastorno, de la probabilidad de desarrollarlo y transmitirlo y de las formas en que pueda evitarse o mejorarse ". Todo esto puede simplificarse reduciéndolo a las preguntas que la mayoría de la gente con E.T. o susceptibles de padecerla hacen: - ¿Qué es ? ( Diagnóstico ) - ¿ Cómo y por qué ocurre o ha ocurrido ? ( Causa ) - ¿ Qué me ocurrirá a mí ? ( Tratamiento ) - ¿ Se darán nuevos casos en la familia ? ( Riesgo de recurrencia )

¿ QUIEN DA EL CONSEJO ? El consejo genético puede ser impartido por cualquier profesional que conozca el tema. Podría ser, en primera instancia, el médico que le trata a usted o a su familia, como es el médico de cabecera o un especialista del hospital.

¿ COMO SE DESARROLLA UNA SESION DEL CONSEJO GENETICO ? Será parecida a cualquier visita ambulatoria a una consulta de un hospital, pero diferirá en una serie de aspectos. Aunque la E.T. pueda afectar aparentemente a un sólo miembro de la familia, a menudo resulta indispensable ver a otros miembros de la fami- lia, como por ejemplo a los padres, hermanos y hermanas. La visita propiamente dicha dura aproximadamente de 45 minutos a 1 hora, lo que es mucho más que la mayoría de las consultas ambulatorias. Ello se debe a que hay que realizar primero una historia clínica detallada de la familia, luego explorar a una o más personas y hacer pruebas especializadas antes de proceder al consejo genético propiamente dicho. El asesor genético intentará entonces facilitar información a las personas que asisten a su consulta. El objetivo principal del consejo estriba en tratar de responder a sus preguntas de una forma lógica, clara y directa, que pueda ser entendida sin dificultades. Muchas personas dan por supuesto que el asesor genético les dirá o les aconsejará sobre lo que tienen que hacer respecto de cuestiones difíciles como si deben o no tener más hijos. Es importante subrayar que las personas que se dedican al consejo genético adoptan lo que se denomina un enfoque no directivo. Procurarán centrarse en proporcionar una información real, señalando las opciones y ayudando a la gente a tomar ellos mismos la mejor decisión. La genética tiene su propia terminología, como cualquier especialidad en medicina. Algunos de los términos utilizados en este boletín están subrayados y se han incluido en el glosario que figura al principio de este texto.

¿ QUE TEMAS SON LOS QUE SE EXAMINAN ? Al ver a familias con E.T., o riesgo de tenerla, hay cinco aspectos que son importantes: 1.- DIAGNOSTICO DE E.T. ( ¿ QUE ES ? ) Las tres características clásicas de la E.T. son retraso mental, epilepsia y la erupción ( rash ) facial en forma de mariposa, conocida por el nombre de adenoma sebáceo ( angiofibroma ). La gente con E.T. puede, sin embargo, presentar otra variedad de rasgos que afecten a diferentes sistemas del cuerpo. Entre los más comunes están: . Sistema nervioso central - ataques, retraso mental, dificultades de conducta, calcificaciones intracraneales, túberes. . Piel - zonas no pigmentadas ("en hoja de fresno"), adenoma sebáceo (angiofibroma), placas achagrinadas, placas fibrosas en la frente y fibroma subperiungueal. . Dientes - " pozos " en el esmalte. . Riñones - angiomiolipomas, quistes. . Ojos - hamartoma retinal o facoma. . Corazón - rabdomiomas. . Huesos - quistes, esclerosis. Es fundamental que el asesor genético esté lo más seguro posible del diagnóstico de E.T., a causa de las implicaciones que conlleva para la persona de que se trate y parientes en situación de riesgo. Por ese motivo, es necesario obtener la historia clínica del médico que trata a la persona o familia y es posible que haya que llevar a cabo nuevas investigaciones en uno o más de los asistentes a la consulta. Los pacientes de E.T., jumto con los pacientes de otras alteraciones genéticas hereditarias, tienden a mostrar una gran variabilidad en las características que presentan y en la gravedad de sus efectos. Esto recibe el nombre de expresividad variable, no se conocen aún las razones de ese fenómeno, pero quizá se sepan con el tiempo cuando el gen(es) de la E.T. esté(n) localizado(s) y se haya(n) identificado la(s) mutación(es) responsable(s). Esa variabilidad puede provocar dificultades para saber con seguridad si una persona tiene o no E.T. Por esa causa se han propuesto criterios diagnósticos que ayuden a des- pejar la situación ( ver cuadro 1 ). Sin embargo, hay ocasiones en que habrá que diagnosticar sin pruebas una E.T. y asumir que los parientes están en situación de riesgo cuando se dé el consejo genético. 2.- TRATAMIENTO DE LA E.T. ( ¿ QUE ME OCURRIRA ? ) Aunque a menudo se considera al consejero genético meramente como una persona que proporciona información y asesoramiento, hay muchos centros de genética que participan activamente en el tratamiento de personas con E.T. Varios centros regionales tienen consultas con un enfoque multidisciplinario para abordar problemas concretos como son la epilepsía, el tratamiento de los problemas de conducta, la investigación de niños con E.T., etc. La consulta puede estar organizada de forma que los especialistas, como los oftalmólogos y los neuropediatras están a mano para ayudar en los problemas concretos. Además mucho de esos centro mantienen un registro que les permite atender perió- dicamente a las personas con una determinada enfermedad. Esto sirve para prever las complicaciones que puedan surgir, mediante la realización de tareas de detección preventivas. Permite también a otros miembros de la familia en situación de riesgo recibir asesoramiento si así lo desean; por ejemplo, cuando un hermano o hermana " no afecto " llega a la edad en que piensaen tener hijos. Además, se puede actualizar a las personas inscritas en el registro, comunicándoles cualquier noticia importante que vaya sur- giendo. 3.- GENETICA DE LA E.T. ( ¿ COMO O POR QUE OCURRE/OCURRIO ? ) La parte más importante de la consulta es la que el consejero genético dedica a suministrar datos sobre la E.T. y a explicar, en concreto, la genética o la herencia. Nuestra información genética está contenida en el núcleo de la célula en los cromosomas. Cada cromosoma está formado por un gran número de genes distintos que determinan las características del individuo. Los 46 cormosomas (y genes constituyentes) se organizan en 23 pares y nosotros heredamos 1 de cada par de cromosomas/genes de cada uno de nuestros padres. La E.T. se hereda de forma dominante. Ello significa que una persona con E.T. tiene una copia del gen con una mutación y otra que es normal y que cualquier hijo nacido de una persona con E.T. tiene un 50% de posibilidades ( 1 de cada 2 ) de heredar el gen de la E.T. ( ver figura 1 ). Cuando estudiamos a los miembros de la familia de una persona con E.T., esperaríamos normalmente encontrar que uno de sus padres tiene el gen de la E.T. y también esperaríamos que la mitad, aproximadamente, de sus hijos mostrara signos de haber heredado el gen de la E.T. Sin embargo, la pauta de la mayoría de las familias no se ajusta, a primera vista, a esas predicciones. Afectado hembra Afectado varón No afectado hembra No afectado varón FIGURA 1. Arbol de familia en la que varones y hembras están afectados en diferentes generaciones de E.T. La flecha señala al paciente o persona que presenta problemas médicos por primera vez . En las tres cuartas partes, aproximadamente, de las familias afectadas de E.T., parece que sólo está afectado un individuo. Como un trastorno genético tiene que empezar alguna vez en la familia, es de suponer que ha surgido un nuevo error en el gen de la E.T. cuando fue copiado y transmitido de uno de los padres a esa persona y representa lo que se llama una nueva mutación, o un caso esporádico de E.T. Si se recoge, sin embargo, una historia familiar detallada y se examina a los parientes en primer grado ( padres, hermanos, hermanas e hijos ) y se les somete a una serie de exploraciones especiales, el porcentaje de los que son verdaderamente esporádicos, es mucho menor, rondando más o menos el 50%. Es fundamental llevar a cabo un examen minucioso de los ojos, dentadura y piel ( a la luz ultravioleta ) de todos los miembros de la familia en situación de riesgo y solicitar asesoramiento, así como plantearse los siguientes investigaciones especializadas: . TAC craneal ( RX ) . Ecocardiografía . Eco renal . Exploración ocular especializada . Estudio del esqueleto ( mapa óseo) El consejero genético que atienda a cada familia será el que decida cuáles de estas exploraciones se deberán llevar a cabo. Sólo de vez en cuando algunas de ellas dará positivo y hay que sopesar los pros y los contras desde el punto de vista de costo y del tiempo invertido en realizar esas pruebas.

CUADRO 1. CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA LA ESCLEROSIS TUBEROSA Característica primaria Característica secundaria - Se puede hacer un diagnóstico - Para hacer diagnóstico definitivo aunque sólo se se necesitan dos o más. encuentre una de ellas. - Placas clásicas de piel - Manchas hipomelánicas. achagrinada. - Fibroma ungueal. - Fibromas gingivales. - Hamartoma retiniano. - Riñones poliquísticos bilaterales. - Angiofobromas faciales. - Rabdomioma cardíaco. - Nódulos gliales subependimarios - Túber cortical ( en el TAC ) ( histológico ) - Angiomiolipomas renales. - Pulmones en " panal " rayos X. - Espasmos infantiles. - Crisis mioclónicas, tónicas o atónicas. - Parentesco en primer grado con un E.T. - Placa fibrosa frontal. - Astrocitoma de células gigantes. ( Tomado del folleto médico de la E.T., modificado ) Si se detectan en un pariente en situación de riesgo características típicas de la E.T., bien una sóla de tipo primario o dos de tipo secundario ( ver cuadro 1 ), se trataría con un cuadro compatible con la posesión del gen de la E.T. Es un factor importante a la hora de abordar el punto siguiente.

4.- RIESGO DE RECURRENCIA DE LA E.T. ( ¿ OCURRIRA DE NUEVO ? ) Cualquier hijo de una persona con E.T. tiene un 50 % de probabilidades ( 1 de cada 2) de heredar el gen. Pero incluso si buscamos hasta la última de las características posibles en los hijos de personas con E.T. encontramos menos del porcentaje previsto del 50 % con el gen. Ello se debe a su penetrancia reducida, es decir, que no todos los portadores del gen de la E.T. mostrarán signos de ello. Cuando se da en el caso más extremo se denomina no-penetrancia, y cuando, por ejemplo, un abuelo y un nieto tienen la E.T. , pero el escalón intermedio (padre/madre ) no muestra signos de ello, a eso se le llama " saltarse una generación ". La siguiente pregunta lógica es cuál es la probabilidad en un niño que ha heredado el gen de la E.T. o muestra signos de ello, de que tenga problemas médicos. Es difícil evaluarlo con exactitud, ya que a la mayoría de personas con E.T. se les ha hecho un diagnóstico porque justamente tenían problemas médicos. Las cifras disponibles más ajustadas indican, sin embargo, que aproximadamente 2 de cada 3 personas ( o sea el 66 % ) que heredan el gen de la E.T., tendrán problemas médicos importantes, es decir, crisis, retraso en el desarrollo, etc. La cifra exacta debe ser con toda seguridad menor que ésta, ya que esta cifra se basa en personas con E.T. que han tenido problemas. Cuando sea posible poder identificar al nacimiento aquellos individuos que han heredado el gen de la E.T. y seguir su desarrollo para ver qué porcentaje muestra con el tiempo problemas médicos graves, tendremos entonces una cifra mucho más exacta que ofrecer a las familias. Si se investiga a fondo a los padres de un niño con E.T. mediante estas pruebas y ninguno de los dos muestra signo alguno de la E.T., habrá que suponer, en condiciones normales, que el trastorno ha surgido como nueva mutación y que cualquier otro hijo que puedan tener correrá un riesgo despreciable de heredar la E.T. Sin embargo, los estudios de familias en esa situación, han rebelado que un porcentaje del orden del 2% al 5% de los hijos posteriores presentarán, de hecho, características o problemas a causa de que poseen el gen de la E.T. Hay dos explicaciones posibles para ello. La primera es la no-penetrancia del gen de la E.T. en uno de los padres. La segunda es la posi- bilidad de que uno de los padres tengan una mutación en el gen de la E.T., pero que ésta sólo esté presente en tejido gonadal ( testículos u ovarios ), lo que se denomina MOSAICISMO GONADAL. Estas últimas cifras de riesgo son, no obstante, bastante útiles a la hora de aconsejar a otros pacientes de la familia, por ejemplo a hermanos/as de una persona con E.T. que aparentemente no estén afectados. Si se investiga a fondo a esos individuos y se encuentra que no tienen ninguno de los estigmas que concurren en las personas con E.T., entonces el riesgo de que cualquiera de sus hijos herede y tenga problemas graves debidos a la E.T. es de una fracción del 1% . Muchos pacientes consideran que esta cifra es bastante tranquilizadora. Las últimas novedades surgidas en la genética clínica significan que quizá sea posible, estudiando a las familias con muchos miembros afectados demostrar que un trastorno genético se hereda junto con otro gen llamado marcador en el material genético. A esto se le llama ENLACE o CONCATENACION. La información sobre el enlace de la E.T. a marcadores genéticos en el cromosoma 9 sugiere que puede haber alguna posibilidad de detectar el gen a lo largo de la familia en los estudios de familias a través de nuestra sangre. Los informes más recientes de que, en algunas familias, la E.T. no va ligada a los marcadores del cromosoma 9 y sí está enlazada a marcadores del cromosoma 11, significa que, de momento, no existe una alternativa sencilla a la exploración física y a los exámenes especializados para determinar quién tiene el gen de la E.T. Un fruto lógico de esas técnicas sería la posibilidad de averiguar durante un embarazo si el gen de la E.T. ha sido heredado por el niño antes de nacer. Hasta que no se identifique(n) el gen o los genes implicados en la E.T. y la(s) mutación(es) causante(s), ninguna de las pruebas que detectan las características físicas que se advierten en las personas que se advierten en las personas con E.T. son lo suficientemente seguras para ser utilizadas en un diagnóstico prenatal. Alguna vez, sin embargo, se ha practicado una ecocardiografía del corazón fetal en la porción media del embarazo, basándose en la hipótesis de que, si se encontraban pruebas de rabdomiomas cardíacos, podría uno suponer que el niño habría heredado el gen de la E.T., aunque no se pudiera predecir de qué forma iba ésto a afectar al niño en otro sentido, por ejemplo retraso mental, crisis, etc. En cualquier caso, es posible, sin embargo, examinar la piel de un niño en situación de riesgo, en el período de recién nacido, con una lámpara de WOOD. El realizar cualquier otro de los tests posibles para detectar signos de E.T., en ese momento o más tarde, aunque no sean masivos, es una decisión que deben tomar conjuntamente la familia y el personal médico implicado, según las circunstancias. 5.- ASPECTOS NO PRACTICOS DEL CONSEJO GENETICO. Los aspectos no prácticos son tan importantes como el contenido práctico del consejo. Figuran entre ellos el disgusto y la decepción que van asociados a un nuevo diagnóstico de E.T. para la propia persona y para los miembros de la familia y las eventuales repercusiones para su salud y la de sus hijos, vivos o aún por nacer. Los factores emocionales y psicológicos tienen cualquier interpretación de los hechos y pueden ser tan poderosos que la primera sesión de consejo genético " por un oido entre y por otro salga " . Conviene a menudo organizar una visita de seguimiento, que permitirá formular preguntas, aunque ya se hayan dado las respuestas en la primera entrevista. Algunos centros regionales de genética tienen la suerte de contar para ese fin,que pueden establecer un contacto posterior por carta, teléfono o visita a domicilio. En algunos centros, ese personal puede también contactar con la familia antes de celebrar la primera entrevista, a fin de obtener la información médica necesaria y ayudar a la familia a prepararse para lo que puedan oir en el consejo genético.